SPERIMENTAZIONI CLINICHE. ORAMAI ALLE PORTE L’ENTRATA IN VIGORE DEL NUOVO REGOLAMENTO 536/2014

In data 31 gennaio 2022 il Regolamento 536/2014^[1] entrerà in vigore rimpiazzando la precedente Direttiva 2001/20/CE^[2] ed armonizzando i processi di presentazione, valutazione e supervisione delle sperimentazioni cliniche in tutta l’Unione.

Il nuovo Regolamento trova la sua ratio principale nella constatazione che un approccio armonizzato alla regolamentazione delle sperimentazioni cliniche perseguito dalla Direttiva 2001/20/CE è stato raggiunto solo in parte, con conseguenti difficoltà nella conduzione di sperimentazioni parallele in diversi Stati Membri.

Benché, infatti, la Direttiva si proponesse di garantire la sicurezza e i diritti dei soggetti coinvolti e l’affidabilità e la robustezza dei dati ottenuti dalle sperimentazioni cliniche, essa era stata considerata dagli stakeholders uno dei fattori responsabili della contrazione della capacità dell’Unione di attrarre la ricerca orientata al paziente e gli studi affini, riducendo conseguentemente la competitività europea nel campo della ricerca clinica ed impattando negativamente sullo sviluppo di trattamenti e medicinali nuovi e innovativi. Poiché in futuro, pertanto, le sperimentazioni cliniche saranno orientate verso popolazioni di pazienti sempre più specifiche, rendendo perciò necessario il coinvolgimento del maggior numero di Stati Membri possibile, al fine di semplificare le procedure ed evitarne la moltiplicazione, il nuovo Regolamento instaura una architettura regolatoria unica estesa a tutti gli Stati Membri interessati, mediante un unico portale.

Più particolarmente, il Regolamento introduce un nuovo sistema informativo per le sperimentazioni cliniche (Clinical Trials Information System, CTIS), il cui lungo processo di sviluppo è alla fonte dei continui rinvii dell’entrata in vigore del Regolamento stesso (originariamente prevista per il 2016 e poi posticipata di anno in anno a causa delle difficoltà tecniche nella predisposizione dei sistemi del CTIS). Il CTIS si compone di un portale e di una banca dati istituiti e gestiti dall’Agenzia europea per i medicinali (European Medicines Agency, EMA): mentre il portale funge da unico punto di accesso per la presentazione dei dati e delle informazioni concernenti le sperimentazioni cliniche^[3], la banca dati, che identifica ciascuna sperimentazione con un numero di identificazione unico, sarà accessibile al pubblico a meno che una parte o tutti i dati e le informazioni in essa contenute ne giustifichino la riservatezza. Il nuovo sistema CTIS consentirà alle autorità nazionali di cooperare all’applicazione del Regolamento e di effettuare ricerche di specifiche sperimentazioni cliniche, facilitando la comunicazione tra sperimentatori e promotori e consentendo loro di accedere a precedenti domande di autorizzazione di specifiche sperimentazioni e loro modifiche secondo criteri di massima trasparenza possibile e rafforzamento della collaborazione, dello scambio di informazioni e dei processi decisionali tra gli Stati Membri ed al loro interno.

Ancorché l’autorizzazione e la supervisione delle sperimentazioni cliniche ricada nella responsabilità degli Stati Membri, il Regolamento introduce una procedura armonizzata per la valutazione delle domande, suddivisa in due parti. Più particolarmente, per ottenere un’autorizzazione il promotore deve presentare un fascicolo di domanda agli Stati Membri interessati in cui intende condurre la sperimentazione mediante il CTIS, proponendo tra di essi uno Stato relatore^[4]. Entro dieci giorni dalla presentazione del fascicolo di domanda, lo Stato relatore la convalida tenuto conto delle osservazioni espresse dagli altri Stati Membri interessati, oltre che, tra le altre cose, i) dell’appartenenza o meno della sperimentazione alla categoria delle c.d. “sperimentazioni cliniche a basso livello di intervento”^[5], ii) della conformità alle disposizioni relative alla protezione dei soggetti coinvolti e dei loro diritti, e al loro consenso informato, e iii) della completezza e dell’adeguatezza del dossier per lo sperimentatore^[6]. Dopodiché, mediante il portale unico lo Stato relatore comunica al promotore se la sperimentazione per la quale è stata presentata domanda di autorizzazione rientri nell’ambito di applicazione del Regolamento e se il fascicolo di domanda sia completo in conformità all’Allegato I dello stesso. Entro quarantacinque giorni dalla data di convalida della domanda di autorizzazione ed in relazione al proprio territorio, invece, ciascuno Stato Membro interessato valuta la domanda per quanto riguarda, tra le altre cose, la conformità ai requisiti in materia di consenso informato, delle modalità di retribuzione o indennizzo degli sperimentatori e dei soggetti coinvolti nonché di quelle di arruolamento di questi ultimi, presentando tale valutazione al promotore attraverso il CTIS^[7].

La necessità di un’unica presentazione e di un’unica approvazione valida in tutta l’Unione per la prima parte della valutazione delle domande di autorizzazione semplificherà considerevolmente l’intero processo. La designazione di un unico Stato Membro relatore la cui valutazione e decisione siano valide in tutti gli altri Stati Membri, tuttavia, potrebbe portare gli sponsor a preferire alcuni Stati rispetto ad altri, gravandoli di maggiori oneri a livello burocratico ed economico.

Il Regolamento interviene anche in materia di sicurezza dei partecipanti, sotto diversi aspetti.

In primo luogo, si prevede la necessità, per tutte le sperimentazioni cliniche, di un vaglio preventivo ad opera di un comitato etico in conformità alla legislazione dello Stato Membro interessato, cui spetta il compito di garantire l’allineamento tra la tempistica e le procedure di revisione da parte del comitato etico e quelle di valutazione della domanda di autorizzazione^[8].

In secondo luogo, si precisano ulteriormente le condizioni da soddisfare per la conduzione di una sperimentazione clinica. Nello specifico, quest’ultima è consentita solo se, tra le altre cose, i) i benefici previsti, per i soggetti o la salute pubblica, giustificano i rischi e gli inconvenienti prevedibili, ii) il soggetto o, qualora non sia in grado di farlo lui stesso, il suo rappresentante legale, abbia fornito il proprio consenso informato, iii) la sperimentazione clinica è stata progettata in modo tale da causare nella minima misura possibile dolore, disagio, paura ed altri rischi prevedibili per il soggetto, iv) è garantito il rispetto dei diritti all’integrità fisica e mentale dei soggetti, alla vita privata e alla protezione dei dati che li riguardano, e v) i soggetti non hanno subito alcun indebito condizionamento per venire indotti a partecipare alla sperimentazione^[9].

In terzo luogo, il Regolamento dedica un apposito articolo al consenso informato, stabilendo che esso deve essere scritto, datato e firmato dalla persona che tiene il colloquio e dal soggetto o, qualora questi non sia in grado di fornirlo, dal suo rappresentante legale, ai quali è concesso un periodo di tempo adeguato per soppesare la decisione di partecipare alla sperimentazione o meno. Se il soggetto, inoltre, non è in grado di scrivere, il consenso può essere fornito e registrato mediante appositi strumenti alternativi, alla presenza di almeno un testimone imparziale, che appone la propria firma e la data sul documento di consenso informato^[10]. Il requisito del consenso informato ai sensi del Regolamento, tuttavia, non deve essere confuso con il consenso come base giuridica per il trattamento dei dati personali conformemente al regolamento generale sulla protezione dei dati (General Data Protection Regulation, GDPR)^[11]. Il consenso informato nell’ambito delle sperimentazioni cliniche, infatti, costituisce un standard etico e un obbligo procedurale, rappresentando la condizione fondamentale in base alla quale una persona può essere inclusa in una sperimentazione, e non uno strumento per valutare la conformità del trattamento dei dati.

Il Regolamento, infine, interviene in materia di cooperazione tra gli Stati Membri e di vigilanza.

Per quanto riguarda il primo aspetto, il Regolamento istituisce un gruppo di coordinamento e consultivo per le sperimentazioni cliniche (Clinical Trials Coordination and Advisory Group, CTAG) che, presieduto da un rappresentante della Commissione e composto dai referenti nazionali degli Stati Membri, favorisce lo scambio di informazioni tra questi ultimi ed elabora raccomandazioni sui criteri riguardanti la selezione dello Stato Membro relatore^[12].

Per quanto riguarda la vigilanza, il Regolamento, da un lato, stabilisce che gli Stati Membri devono designare ispettori incaricati di effettuare ispezioni, svolte sotto la responsabilità dello Stato Membro interessato^[13], e dall’altro conferisce alla Commissione il potere di verificare se la normativa applicabile alle sperimentazioni cliniche condotte al di fuori dell’Unione garantisce la conformità ai principi generali della Direttiva 2001/83/CE nonché a principi equivalenti a quelli stabiliti dal Regolamento in materia di diritti e sicurezza dei soggetti e affidabilità e robustezza dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica^[14].

Il Regolamento 536/2014 mira, dunque, a creare un ecosistema regolatorio propizio allo svolgimento delle sperimentazioni cliniche nell’Unione ed in grado di garantire, al tempo stesso, gli standard più elevati di sicurezza dei partecipanti, protezione dei loro diritti e trasparenza delle informazioni. La scelta di un Regolamento invece che di una Direttiva per l’armonizzazione delle norme sulle sperimentazioni cliniche nei vari Stati Membri, infatti, non solo riduce le possibilità di divergenze a livello nazionale, e bensì aumenta la competitività dell’Unione nella ricerca garantendo, al contempo, la produzione di dati scientifici affidabili e di elevata qualità. Il trattamento accelerato dei processi di approvazione e degli obblighi di comunicazione attraverso il CTIS, inoltre, alleggerirà gli oneri gravanti sugli sponsor, sulle autorità nazionali e sui comitati etici, ciò che renderà l’Europa un ecosistema più attraente per la ricerca clinica.

Dal 31 gennaio 2022, è previsto un periodo di transizione della durata di un anno, durante il quale i richiedenti potranno ancora scegliere se presentare la domanda di avvio di una sperimentazione clinica secondo la Direttiva 2001/20/CE oppure secondo il nuovo Regolamento. Dopodiché, tutte le domande di autorizzazione potranno essere presentate solamente secondo la nuova disciplina, ed entro il 31 gennaio 2025 tutte le sperimentazioni in corso ed approvate secondo la Direttiva 2001/20/CE dovranno passare al regime del nuovo Regolamento e del portale unico CTIS.

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